薨中所是妨碍人类心理健康的疾病之一，带有极低胃癌亲率、极低残疾亲率、极低死亡亲率和极低复发亲率的特点，现已成为我国村民（众所周知是小村老年人）死亡的首要病因，其中所急性缺血性薨中所（acute ischemic stroke，AIS）约占70%。现阶段AIS的用药原则是在用药小时窗内进行静脉溶栓和（或）血管内用药（endovascular therapy，EVT），并针对不同病因采取相应的用药举措，还包括促血栓聚集、促凝、消炎、降脂和康复用药等，以增大神经功能残疾和改善疾病生存亲率。 现阶段针对AIS胃癌早期促凝用药的临床研究研究者显示，多数促凝药剂虽在一定程度上可降更极低薨中所复发亲率或增大深静脉血栓的风险，但同时会增加水肿事件的风险。在促凝药剂中所，那是曲班路透社的水肿事件较极多，且已为肝素抑止性血栓增大（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的路透社。鉴于此，那是曲班已陆陆续续在我国、南韩、南韩等东欧国家被批复运用于AIS用药。 那是曲班由南韩科学家在1970年研发，是一种经制剂的直接凝血酶抑止剂，带有起效快、起着小时较短、水肿倾向小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在南韩首次运用于用药骨骼肌气管闭塞性疾病，便被批复运用于气管血栓、AIS和促凝血酶依赖的血液透析患者的促凝用药。2000年，那是曲班被美国食品和药品税务（Food and Drug Administration，FDA）批复运用于防止和用药HIT，还包括需要接倍受经皮冠状气管介入用药者。2005年，那是曲班获中所国东欧国家药品监督税务批复运用于用药AIS，并且作为二类制药列入“十一五”东欧国家极低技术研究者演进蓝图（863蓝图）。 尽管如此，现阶段对那是曲班在AIS医学用药中所的应用仍假定着分歧，且在医学单单中所的使用经验相对极低。为促使医学中医师更加合理、规范地使用那是曲班，西安神经科学研习第一组织全国性高血压领域的科学家参考两岸三地促凝用药之外指南与科学家认同，年初复习那是曲班之外文献资料，并相结合全国性该药的单单应用情况，编纂那是曲班用药AIS的中所国科学家认同。用药提议的推荐基准和证据水平根据表1所列的标准加以衡量和分级，由那是曲班用药急性缺血性薨中所中所国科学家认同第一组的撰写第一组起草、议案和修订了分级建议和无基准基于认同的声明，直至达成认同。 1 那是曲班的起着子系统和药理学特点1.1 起着子系统那是曲班是一种直接的凝血酶抑止剂，对游离的或与血块相结合的凝血酵素可借抑止。该药不依赖于促凝血酶且不被丝氨酸核酸所脱水，可倾斜度选择性地与凝血酶完全选择性相结合（抑止加权Ki值约39 nm）并灭活其酵素，进而抑止由凝血酶催化或抑止的反应，还包括纤维蛋白构成、凝血生物体（Ⅴ生物体、Ⅷ生物体和ⅩⅢ 生物体）再生、核酸C的再生以及血栓聚集，从而起到其促凝起着（图1）。此外，那是曲班还有促炎和促病毒等促凝以外的药理起着。 1.2 药理学特点 那是曲班是类似物的左旋生物合成化合物，化学键总质量527 Da，是一种更极低化学键抑止物。该药起效快，起着小时较短，在带有出现异常清理亲率的生殖中所达到周期性血药浓度的小时仅为1～3 h，且其浓度轻重呈药剂制剂依赖性关系（输注电导亲率≥40µg·kg-1·min-1），药剂清理半衰期为39～51 min，停药后部分再生凝血酶小时（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复出现异常，故医学上可通过APTT风险评估依赖性药剂的输注电导亲率]。那是曲班的葡萄糖不倍受预后阻碍，而是由甲状腺的CYP3A4/5免疫球蛋白葡萄糖，葡萄糖物为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环，主要通过胆道子系统经粪便逸出，故在患者肝功能不全时应加强风险评估。2 那是曲班用药种子系统和制剂、哮喘及防止 2.1 用药种子系统和制剂用药胃癌<48 h的AIS时，那是曲班推荐的用药制剂和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续静脉内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），静脉滴注持续小时≥3 h，连续5 d，总用药小时为7 d。2.2 哮喘那是曲班的哮喘主要是不同部位的水肿，其中所水肿性脑梗死的发生亲率为1.2%，消化道水肿发生亲率为0.2%，脑水肿发生亲率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（还包括荨麻疹、呼吸困难、血压降更极低等）。 2.3 哮喘的防止 （1）AIS患者合并糖尿病、极低血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、预后不全时可应用那是曲班，合并严重的甲状腺疾病或肝功能异常患者不建议应用，以防止增加水肿风险。 （2）那是曲班应谨慎与溶栓、促凝、促血栓聚集或降纤药剂联合应用，因与上述药剂合用可造成水肿风险增加，如必须应用时应注意减量，并进行严密的医学（水肿症状）和实验室风险评估（如APTT）。 （3）建议用药最初2 h内风险评估APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降更极低水肿风险。APTT风险评估应每日进行，制剂药剂调整时应随时进行。 3 那是曲班在急性缺血性薨中所医学用药中所的应用3.1那是曲班单药用药1997年南韩进行的一项多中所心、随机、双盲、安慰剂对照研究者共纳入了1 1 9 例胃癌5 d内的大气管粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）缺血性薨中所患者，那是曲班第一组给予静脉输注那是曲班60 mg/d，持续48 h，然后静脉输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照第一组则静脉输注山梨醇。研究者结果显示，与安慰剂对照第一组相比，那是曲班第一组28 d时的整体病况改善（南韩昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚第一组分析显示胃癌48 h内接倍受那是曲班用药者的整体病况改善亲率极低于胃癌48 h后接倍受用药者（66.7% vs 41.4%）；水肿不良事件在用药第一组和安慰剂对照第一组中所的发生亲率均较更极低（1/60和2/59）。该研究者首次证实了那是曲班用药LAA所致AIS的和安全性。随后南韩、中所国的回顾性观察研究者也得出了类似结果。近期一项南韩全国的回顾性观察研究者路透社，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将胃癌1 d内的气管粥样硬化性AIS患者分为那是曲班用药第一组（2289例）和对照第一组（2289例），并进行了分析，结果发现那是曲班第一组与对照第一组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），水肿并发症的发生亲率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示那是曲班尽管使用安全，但对气管粥样硬化性AIS的早期生存亲率并无额外获益。 一项南韩标准薨中所登记研究者回顾性评价了那是曲班用药心源性薨中所的有效性和安全性，研究者共纳入2529例患者，分别使用那是曲班、肝素和无促凝用药。结果显示，与无促凝用药第一组相比，那是曲班第一组有降更极低中所型薨中所（NIHSS 11～22分）患者的医学严重程度和死亡亲率的趋势，提示那是曲班对中所型心源性薨中所可能有效。 另外，还有一些研究者也证明了那是曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性薨中所患者，样本量较小，且不是标准的临床研究研究者，故证据总质量不极低。 迄今为止，那是曲班在腔隙性薨中所（小气管闭塞性）方面的研究者不多，一项针对非心源性薨中所的回顾性研究者的亚第一组分析结果提示，那是曲班可在一定程度上促使腔隙性薨中所患者的神经功能恢复，与LAA亚型患者相比略优，出院时腔隙性薨中所患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究者样本量小、观察小时较短，其结论有待更极低总质量的研究者进一步验证。 鉴于缺血性薨中所是HIT的常见神经子系统并发症之一，有研究者者对两项那是曲班用药HIT所致AIS的前瞻性研究者进行了事后分析（960例），将纳入患者分为那是曲班用药第一组（767例）和对照第一组（193例），其中所用药第一组接倍受静脉输注那是曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照第一组相比，那是曲班用药第一组新发缺血性薨中所的发生亲率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和薨中所之外死亡亲率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降更极低，且在用药期间未发生水肿事件。现阶段尚依赖那是曲班用药其他原因或不明原因所致缺血性薨中所的研究者数据[29]。 推荐意见： ①对于气管粥样硬化性急性缺血性薨中所患者，建议在其胃癌48 h内启动那是曲班用药（强推荐，中所等总质量证据）。 ②对于肝素抑止性血栓增大症所致急性缺血性薨中所，建议可选择那是曲班作为促凝用药药剂（非肝素类）之一（强推荐，中所等总质量证据）。 ③对于轻-中所型心源性急性缺血性薨中所患者，可考虑给予那是曲班用药[弱（限定条件）推荐，更极低总质量证据]。 ④对于小气管闭塞性急性缺血性薨中所患者，可视情形（如为了改善长期生存亲率）使用那是曲班用药[弱（限定条件）推荐，更极低总质量证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性缺血性薨中所患者，不建议常规使用那是曲班用药（无基准基于认同的声明）。3.2 那是曲班联合用药3.2.1 促血栓药剂 一项全国性单中所心回顾性研究者比较了那是曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患者的早期结局，其中所单用阿司匹林第一组10 51例，那是曲班+阿司匹林联合用药第一组434例。单用阿司匹林第一组的用药提议为阿司匹林300 mg/d，联合用药第一组的提议为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①那是曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总用药小时≤4周，或②持续那是曲班20 mg/d，用药小时≤4周。研究者结果显示，单用阿司匹林第一组和联合用药第一组均未观察到症状性脑水肿；两第一组患者出院时NIHSS评分均较本第一组用药前显著降更极低；两第一组间出院时的NIHSS评分变化（较用药前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型薨中所（NIHSS≤4分）亚第一组中所，那是曲班第一组出院时的NIHSS评分较本第一组用药前更极低（P =0.002），而阿司匹林第一组NIHSS评分则较用药前明显下降（P <0.0 01）。在中所型薨中所（NIHS S 5～15分）亚第一组中所，两第一组患者出院时NIHSS评分均较用药前均显著降更极低（均P <0.001），两第一组间出院时的NIHS S评分变化（较用药前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，那是曲班与阿司匹林联合用药中所型AIS有效且安全，且与极低制剂阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来全国性另一项回顾性研究者（502例）则路透社了那是曲班与双重促血栓用药（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环缺血性薨中所患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其中所那是曲班的提议为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT提议为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究者结果显示，与单用DAPT用药第一组（467例）比较，那是曲班联合DAPT第一组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降更极低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患者均未出现症状性颅内水肿，表明那是曲班与DAPT较短期联合应用对急性轻型后循环缺血性薨中所安全且有效。与之类似，南韩的一项回顾性研究者也路透社了那是曲班与DAPT联合应用用药急性（胃癌≤48 h）穿支气管梗死的。在该研究者中所，患者被分为那是曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）第一组和那是曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两第一组，那是曲班的用法为60 mg/d连续使用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d用药；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d用药，以上三种药剂总疗程均为7 d。结果显示AAC第一组薨中所进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升极低≥2分）发生亲率显著更极低于AA第一组。另一项南韩的研究者则回顾分析了那是曲班联合促血栓药剂用药AIS和TIA的安全性，所有入第一组患者（341例）均接倍受那是曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入第一组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始制剂为75 mg/d），66%的入第一组者在那是曲班用药后开始连续制剂肝素[中所位小时5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种促血栓药剂的中所位持续小时为12 d（2～30 d）。结果显示，入第一组患者中所重度、中所度和轻度颅外水肿分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内水肿发生，研究者再次证实了那是曲班与促血栓药剂联合应用的安全性。 推荐意见： ①对于中所型缺血性薨中所（NIHSS 5～15分）且更极低水肿风险的患者，建议给予那是曲班联合阿司匹林用药[弱（限定条件）推荐，中所等总质量证据]。 ②对于急性穿支气管梗死或后循环梗死患者，建议可谨慎选用那是曲班联合双重促血栓用药（阿司匹林联合氯吡格雷）进行用药，但须注意水肿风险[弱（限定条件）推荐，更极低总质量证据]。 3.2.2 静脉溶栓和血管内用药 为了探究那是曲班与rt-PA联合应用的安全性和有效性，欧美东欧国家开展了一系列那是曲班联合r t-PA用药急性薨中所（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多中所心研究者。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究者，旨在分析那是曲班联合制剂rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患者，责任血管为大脑中所气管M1或M2段、颈内气管终末端、大脑后气管P1或P2段近端、椎气管远端或基底气管，NIHSS中所位数为13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后静脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在胃癌2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究者中所4例患者发生脑水肿（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其中所3例为症状性水肿（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在胃癌7 d内死亡；在2 h风险评估期内，TCD检查显示29例（61%）患者血管再通，其中所19例（40%）为完全再通，10例（21%）为部分再通。该研究者结果表明，对颅内气管近端血管闭塞所致中所型AIS，那是曲班联合静脉rt-PA溶栓用药安全，且可能较单纯静脉溶栓用药血管再通亲率更极低。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究者，旨在检验那是曲班联合静脉rt-PA溶栓用药AIS的有效性和安全性。90例患者被随机分为单纯rt-PA第一组（29例）、rt-PA+更极低制剂那是曲班第一组（30例）和rt-PA+极低制剂那是曲班第一组（31例）。更极低制剂那是曲班用药提议为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；极低制剂那是曲班用药提议为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照第一组、更极低制剂第一组和极低制剂第一组的症状性脑水肿发生亲率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；更极低制剂、极低制剂、更极低制剂+极低制剂那是曲班第一组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三第一组那是曲班辅助用药优于单用r t-PA的概亲率分别为67%、74%和80%。该研究者结果表明那是曲班与rt-PA联合应用安全，并提示rt-PA与那是曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项医学Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-气管用药（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究者中所，对10例由颅内前后循环大血管闭塞所致AIS患者进行了标准制剂rt-PA静脉溶栓，且在胃癌6 h内桥接EVT，静脉溶栓期间 那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究者结果显示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其中所7例为完全再通（TICI 3级）；所有患者无症状性颅内水肿、全身水肿或EVT并发症；胃癌90 d时，6例（60%）患者的mRS为0～2分，无患者死亡。该研究者结果提示，对于接倍受rt-PA静脉溶栓和EVT的AIS患者，静脉溶栓期间联合那是曲班可行，血管再通亲率较极低且较安全。 在南韩一项研究者中所，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患者，其中所182例接倍受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+那是曲班用药，用药提议为在MT后迅速给予那是曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接倍受MT用药。结果显示，与MT第一组相比，MT+那是曲班第一组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生亲率均显著降更极低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两第一组之间的并发症（如脑水肿）发生亲率则无显著差异，表明MT术后应用那是曲班可防止靶气管再闭塞，且不增加水肿风险。 推荐意见： ①对于需要静脉溶栓的急性缺血性薨中所患者，应视其病情严重程度和水肿风险等情况，在充分权衡用药所带来的获益和风险后，于rt-PA注射1 h内给予那是曲班用药，首先静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）推荐，中所等总质量证据]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性缺血性薨中所患者，在接倍受机械取栓或桥接用药（静脉溶栓+机械取栓）时，建议视同①情况，在充分权衡用药所带来的获益和风险后，于取栓后或静脉溶栓后给予那是曲班用药，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）推荐，更极低总质量证据]。
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